2017中国成人肥厚心肌病治疗指南

定  义

肥厚型心肌病（HCM）是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚，通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15 mm,或者有明确家族史者厚度≥13 mm，通常不伴有左心室腔的扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。

流行病学

中国成年人群HCM患病率为80/10万，粗略估算中国成人患者超过100万。HCM 是青少年和运动员猝死的主要原因之一。

病因与发病机制

绝大部分HCM呈常染色体显性遗传，约60%的成年HCM患者可检测到明确的致病基因突变，40%~60%为编码肌小节结构蛋白的基因突变（已发现27个致病基因与HCM相关），5%~10%由其他遗传性或非遗传性疾病引起，另外还有25%~30%是不明原因的心肌肥厚。HCM的发病机制仍有待明确。

病理表现

HCM患者心脏质量增加，可达正常质量的2倍（约600 g），甚至1000 g以上。大体病理可见心脏肥大、心壁不规则增厚、心腔狭小，一般左心室壁肥厚程度重于右心室。组织病理可见心肌纤维排列紊乱及形态异常等。

分  型

根据超声心动图检查，HCM患者分为梗阻性、非梗阻性及隐匿梗阻性3种类型。这种分型有利于指导患者治疗方案的选择，是目前临床最常用的分型方法。另外约有3%的患者表现为左心室中部梗阻性HCM。此外，根据心肌肥厚部位，也可分为心尖心肌肥厚、右心室心肌肥厚和孤立性乳头肌肥厚的HCM。

诊  断

1.症状：

HCM患者临床症状变异性大，一些患者可长期无症状，而有些患者首发症状就是猝死。儿童或青年期确诊的HCM患者症状较多、预后较差。症状与左心室流出道梗阻、心功能受损、快速或缓慢型心律失常等有关，主要包括劳力性呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥或者先兆晕厥、心脏性猝死（SCD）、HCM扩张期表现等。

2.体征：

HCM体格检查所见与患者疾病状态有关，典型体征与左心室流出道梗阻有关，在心尖和胸骨左缘之间可闻及递增递减型杂音，左心室流出道梗阻加重的因素可使心脏杂音增强。无或梗阻很轻的患者可无明显的阳性体征。

3.辅助检查：

除了进行全面的心脏病史和家族史信息收集、体格检查以外，还需对所有患者进行心电学、影像学等检查，包括心电图、超声心动图、动态心电图监测、运动负荷检查、心脏磁共振成像、冠状动脉计算机断层成像或冠状动脉造影、心内导管检查等。这些方法临床上比较成熟不再一一赘述。

4.基因诊断：

推荐对所有HCM患者进行遗传咨询。推荐所有临床诊断为HCM的患者进行基因筛查，检测方法是定制的多基因深度靶向测序。能承受经济负担的患者，可行全外显子或全基因组筛查，并对筛出的候选致病位点进行一代测序验证。筛查基因包括编码肌小节致病基因、HCM相关类型综合征的致病基因等。HCM致病基因的外显率为40%~100%，发病年龄也存在很大的异质性，对基因诊断的结果解释应谨慎。

应当确定HCM患者直系亲属是否临床受累或者遗传受累。如果HCM患者筛查出了明确的致病突变，其直系亲属不管是否存在临床表现，均推荐一代测序检测此致病突变。并同时对所有直系亲属（尤其是携带该突变的亲属）进行仔细的临床检查。如果先证者尚未进行基因检测，或检测结果为阴性，或检测到尚未报道过的临床意义不确定的突变时，其一级亲属应行详细的临床检查。由于存在外显延迟或年龄依赖的遗传外显性，亲属需定期临床复查。

5.病因诊断和鉴别诊断:

（1）肌小节蛋白编码基因突变:

约60% HCM是由肌小节蛋白的编码基因突变所致，临床表现就是典型的HCM，基因诊断是确诊和鉴别诊断的主要手段之一。

（2）糖原贮积病: 

该病鉴别要点主要是多系统的临床表现，严重的左心室肥厚，早期进展为扩张期，常伴心室预激和传导异常等心电图表现，除传统的检查外基因检测有确诊价值，主要有Danon病和单磷酸腺苷激活蛋白激酶γ2亚基编码基因突变（PRKAG2）心脏综合征。

（3）Anderson-Fabry病：

成年HCM的患者中有0.5%~1%最终确诊为该病。GLA基因突变导致溶酶体内缺乏α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）是其病因。超声心动图和心脏磁共振成像、心肌病理检查有特异表现，确诊有赖于α-半乳糖苷酶A酶活性的测定，基因检测也可用于该病的诊断。

（4）Friedreich共济失调：

是一种常染色体隐性遗传病，为X25 基因第一内含子(GAA) n 发生异常扩增或X25 基因点突变所致。临床主要表现为进行性步态和肢体共济失调、腱反射消失、病理征阳性和骨骼异常。34%~77%的患者伴有心肌肥厚。

（5）线粒体疾病：

核DNA或线粒体DNA突变所致，多系统受累，以对有氧代谢需求高的脑、骨骼肌以及心肌表现为主。心脏病变见于40%的患者，其中心肌肥厚最常见。实验室检查血乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性，心肌活检表现特异。基因分析发现核DNA或者线粒体DNA突变等有助于确诊。

（6）畸形综合征：

一些畸形综合征合并心肌肥厚，仔细体检能够发现其他器官受累的临床表现。最常见的是编码丝裂原活化蛋白激酶通路蛋白的基因突变所致，包括Noonan、LEOPARD 、Costello和心面皮肤综合征（CFC）。这些综合征多合并发育异常，基因检测有助于确诊。

（7）系统性淀粉样变：

该病可多系统受累，常累及心脏，左心室肥厚通常为对称性，可明显增厚，但心电图表现为低电压或者正常电压。除心室肌外，房间隔和瓣膜也可发生增厚。组织病理检查能够确诊。总之，HCM相关综合征临床罕见，心肌肥厚是其特点之一，一般会同时累及其他系统或者器官，并且各有特点，这与肌小节蛋白编码基因突变导致的HCM不同，临床上出现特殊征象（如智力发育迟缓、感音神经性耳聋、视力受损、步态失衡、感觉倒错/感觉异常/神经性疼痛、腕管综合征、肌无力、雀斑样痣/咖啡牛奶斑、血管角质瘤等）时，要完善相关检查，明确HCM相关综合征等情况，基因诊断是主要的鉴别手段之一。

（8）强化运动引起的心肌肥厚:

无HCM家族史、心肺运动功能较好，超声心动图常显示左心室腔内径增大、室壁轻度均匀增厚（不出现极端不对称或者心尖肥厚），通常不合并左心房增大、严重的左心室舒张功能异常和组织多普勒显示的收缩速度的减低，终止体能训练可使肥厚程度减轻。

（9）高血压引起的心肌肥厚：

有长期的高血压病史，心肌肥厚通常呈对称性，肥厚心肌为均匀的低回声，一般室壁厚度≤15 mm，经严格血压控制6~12个月后左心室肥厚程度减轻或者消退。

（10）主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜：

主动脉瓣狭窄心肌肥厚70%~80%为对称性轻度肥厚，超声心动图可明确。先天性主动脉瓣下隔膜临床表现与主动脉瓣狭窄类似，需要仔细行心脏超声检查，MRI检查能清晰可见隔膜存在。

（11）冠心病合并心肌肥厚：

冠心病患者多有相关危险因素，心电图 R波电压一般不高，超声心动图通常不会出现明显的非对称性左心室肥厚、左心室流出道梗阻和收缩期二尖瓣前向运动（SAM）征象。

（12）内分泌异常导致的心肌肥厚：

肢端肥大症，过度分泌肾上腺髓质激素的疾病（如嗜铬细胞瘤）会导致心肌肥厚，治疗这些内分泌疾病后左心室肥厚会缓慢逆转。

（13）药物导致的心肌肥厚：

长期使用一些药物，包括促代谢合成的类固醇、他克莫司(tacrolimus)和羟氯喹，可以导致左心室肥厚，但室壁很少会>15 mm，停药后左心室肥厚可以逆转。

治  疗

一、左心室流出道梗阻的治疗

（一）药物治疗

1.Ⅰ类推荐：

(1)对于静息时或刺激后出现左心室流出道梗阻的患者，推荐一线治疗方案为给予无血管扩张作用的β受体阻滞剂（剂量可加至最大耐受剂量），以改善症状。

(2)对于静息时或刺激后出现左心室流出道梗阻但无法耐受β受体阻滞剂或有禁忌证的患者，推荐给予维拉帕米以改善症状（小剂量开始，剂量可加至最大耐受剂量）。但对左心室流出道与主动脉峰值压力阶差(LVOTG)严重升高(≥100mmHg)、严重心力衰竭（心衰）或窦性心动过缓的患者，维拉帕米应慎用。

(3)除β受体阻滞剂外（或合并维拉帕米），推荐添加给予丙吡胺以改善静息或刺激后出现左心室流出道梗阻患者的症状（剂量可加至最大耐受剂量）。虽目前国内尚无此药，对有渠道购得的患者，可予以推荐。(4)治疗急性低血压时对液体输入无反应的梗阻性HCM患者，推荐静脉用苯肾上腺素（或其他单纯血管收缩剂）。

2.Ⅱa类推荐：(1)静息时或刺激后左心室流出道梗阻的患者应避免使用动静脉扩张剂，包括硝酸盐类药物和磷酸二酯酶抑制剂。

(2)对于β受体阻滞剂和维拉帕米不耐受或有禁忌证的有症状左心室流出道梗阻患者，应考虑给予地尔硫卓以改善症状（剂量可加至最大耐受剂量）。

3.Ⅱb类推荐：

(1)对于静息或刺激后出现左心室流出道梗阻的无症状患者，可考虑采用β受体阻滞剂或维拉帕米，以减小左心室压力。

(2)对于有症状的左心室流出道梗阻患者，可考虑谨慎采用低剂量襻利尿剂或噻嗪类利尿剂改善劳力性呼吸困难。

(3)可考虑给予丙吡胺作为单一疗法，改善静息或刺激后出现左心室流出道梗阻患者的症状。丙吡胺可增加心房颤动（房颤）患者心室率，应用时需注意。

（二）经皮室间隔心肌消融术

经皮室间隔心肌消融术适应证包括临床适应证、有症状患者血液动力学适应证和形态学适应证,具备这些适应证的患者建议行经皮室间隔心肌消融术治疗，建议在三级医疗中心由治疗经验丰富的专家团队进行。

1.临床适应证：

(1)适合于经过严格药物治疗3个月、基础心率控制在60次／min左右、静息或轻度活动后仍出现临床症状，既往药物治疗效果不佳或有严重不良反应、纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ级及以上或加拿大胸痛分级Ⅲ级的患者。

(2)尽管症状不严重，但LVOTG高及有其他猝死的高危因素或NYHA心功能Ⅱ级，或有运动诱发的晕厥的患者。

(3)外科室间隔切除或植入带模式调节功能的双腔（DDD）起搏器失败。

(4)有增加外科手术危险的合并症的患者。

2.有症状患者血液动力学适应证：

经胸超声心动图和多普勒检查,静息状态下LVOTG≥50 mmHg，或激发后LVOTG≥70 mmHg。

3.形态学适应证：

(1)超声心动图示室间隔肥厚，梗阻位于室间隔基底段，并合并与SAM征有关的左心室流出道及左心室中部压力阶差，排除乳头肌受累和二尖瓣叶过长。

(2)冠状动脉造影有合适的间隔支，间隔支解剖形态适合介入操作。心肌声学造影可明确拟消融的间隔支为梗阻心肌提供血供，即消融靶血管。

(3)室间隔厚度≥15 mm。

(三)外科室间隔心肌切除术

分经典Morrow手术和目前临床应用较多的改良扩大Morrow手术，最好由经验丰富的外科医师实施，在三级医疗中心开展。适应证：(1)同时满足以下2个条件：①药物治疗效果不佳，经最大耐受剂量药物治疗仍存在呼吸困难或胸痛 (NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级) 或其他症状 (如晕厥、先兆晕厥)；②静息或运动激发后，由室间隔肥厚和二尖瓣收缩期前移所致的LVOTG≥50 mmHg。(2)对于部分症状较轻(NYHA心功能Ⅱ级)，LVOTG≥50 mmHg，但是出现中重度二尖瓣关闭不全、房颤或左心房明显增大等情况的患者，也应考虑外科手术治疗，以预防不可逆的合并症。外科手术是要注意特殊问题处理，包括二尖瓣异常、合并冠状动脉病变、心肌桥、房颤、右心室流出道梗阻等，如合并可根据情况一并处理。

（四）安置永久起搏器

植入DDD起搏器对有严重症状的梗阻性HCM患者可能有用，但确切疗效仍有待证实。对于部分静息或刺激时LVOTG≥50 mmHg、窦性心律且药物治疗无效的患者，若合并有经皮室间隔心肌消融术或外科室间隔切除术禁忌证，或术后发生心脏传导阻滞风险较高，应考虑房室顺序起搏并优化AV间期，以降低LVOTG，并提高β受体阻滞剂和（或）维拉帕米药物疗效。另外当存在房性心律失常药物无法满意控制心室率时，可考虑房室结消融加永久起搏器植入治疗。

二、合并心衰的治疗

1.Ⅱa类推荐：

(1)NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级且左心室射血分数（LVEF）≥50% 的患者，若静息和刺激时均无左心室流出道梗阻，应考虑β受体阻滞剂、维拉帕米或地尔硫卓治疗。

(2) NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ且LVEF≥50% 的患者，若静息和刺激时均无左心室流出道梗阻，应考虑低剂量利尿剂治疗。

(3)对于无左心室流出道梗阻且LVEF＜50% 的患者，应考虑应用β受体阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)治疗。若ACEI不耐受，可考虑血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （ARB）治疗。

(4)NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级且 LVEF＜50% 的有症状患者，应考虑小剂量襻利尿剂治疗。

(5) NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级且LVEF＜50% 的有症状患者，无论是否服用 ACEI/ARB和β受体阻滞剂，均应考虑接受盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯）治疗。

2.Ⅱb类推荐：

(1) NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级且LVEF≥50% 的患者，ACEI或ARB治疗控制症状（心绞痛或呼吸困难）的有效性尚未确定，故这些药物应慎用于有静息或可激发的左心室流出道梗阻的患者。

(2) NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、LVEF＜50% 且无左心室流出道梗阻的永久性房颤患者，可考虑应用小剂量地高辛控制心室率。

三、合并胸痛的治疗

1.Ⅱa类推荐：

对于出现心绞痛样胸痛且无左心室流出道梗阻的患者，应考虑给予β受体阻滞剂和钙拮抗剂治疗以改善症状。

2.Ⅱb类推荐：

对于出现心绞痛样胸痛且无左心室流出道梗阻的患者，可考虑口服硝酸盐类药物以改善症状。

对于胸痛合并左心室流出道梗阻的患者，治疗同缓解左心室流出道梗阻的药物治疗部分。

四、合并房颤的治疗

（一）房颤的药物治疗

1.Ⅰ类推荐：

(1)对于所有伴发持续性、永久性或阵发性房颤的HCM患者，在无禁忌证的前提下，均建议口服抗凝药如维生素K拮抗剂（华法林），将国际标准化比值（INR）控制在 2.0~3.0，预防血栓栓塞，无需CHA2DS2-VASc评分系统评估患者卒中风险。

(2)如房颤患者服用剂量调整后的维生素K拮抗剂疗效欠佳或不良反应过大，或不能监测INR，建议采用新型口服抗凝药如直接凝血酶抑制剂或 Xa 因子抑制剂进行治疗。

(3)除非房颤病因可逆转，否则在恢复窦性节律前建议终身接受口服抗凝药治疗。

(4)对于心房扑动（房扑）的患者，建议采取与房颤患者一致的抗凝治疗。

(5)永久性或持续性房颤患者建议采用β受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓控制心室率。

2.Ⅱa类推荐：

(1)如患者拒绝口服抗凝药治疗，可考虑每日口服阿司匹林75~100 mg联合75 mg氯吡格雷（出血风险较低）进行抗血小板治疗。

(2)进行抗凝或抗血小板药物治疗前，应考虑利用 HAS-BLED 评分评估出血风险。

(3)近期房颤发作的患者，应考虑通过电复律或静脉注射胺碘酮以恢复窦性节律。

(4)心脏电复律后，应考虑采用胺碘酮治疗以控制并维持窦性心律。

(5)对于新发或心室率控制不达标的房颤患者，在进行介入治疗前，应考虑先恢复窦性节律或控制心室率于适当水平。

（二）房颤的介入治疗

如果房室结消融术后，LVEF≥50%，阵发性房颤患者建议植入DDD起搏器，持续性或永久性房颤患者建议植入单腔（VVIR）起搏器。如果抗心律失常药物无效或不能服用，在未出现严重左心房扩张的情况下，可考虑导管消融术治疗。

五、SCD的预防

SCD的危险分层和预防是HCM最为重要的问题。安装植入型心律转复除颤器（ICD）是唯一可靠的方法。HCM患者应避免参加竞技性体育运动。药物预防SCD效果不明确，胺碘酮可能有效。有关HCM危险分层和ICD植入的建议如下：HCM患者初始评估时均应进行综合SCD危险分层，确定是否存在下述情况，具备其中任意一项均建议植入ICD：(1)具有心室颤动（室颤）、持续性室性心动过速或心跳骤停（SCD未遂）的个人史。(2)早发SCD家族史，包括室性快速心律失常的ICD治疗史。(3)不明原因的晕厥。(4)动态心电图证实的非持续性室性心动过速（NSVT）。(5)左心室壁最大厚度≥30mm。

也可应用HCM预测模型（HCM Risk-SCD）对HCM患者进行个体化的5年风险评估，5 年SCD风险≥6%者建议植入ICD、＜4%者不建议植入ICD、4%~6%者根据具体情况而定。在证实了常规危险因素后，对风险仍处于临界的HCM患者，具备下述潜在SCD危险因素任意一项者均建议植入ICD： (1)心脏磁共振成像钆对比剂延迟强化（LGE）阳性；(2)多个HCM致病基因突变或复合突变（即致病突变个数>1)。

六、终末期治疗

心脏移植的适应证包括终末期心脏病，尤其是NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级，对于常规治疗均无反应的患者。

其 他

1.关于妊娠期药物治疗的建议:

对无症状或症状已被β受体阻滞剂控制的女性HCM患者，妊娠期间应在产科医生的指导下应用β受体阻滞剂，但需要加强监测。

2.生活指导:

无症状HCM患者可参加低强度运动和娱乐活动。HCM患者不适合参加剧烈的竞技运动。

3.随访推荐：

HCM患者要做好规律的临床随访。