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还在用地高辛控制房颤患者心室率吗？？？？

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楼主

杜先锋

心血管内科

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1楼

这个帖子发布于8年零24天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。

来自AFFIRM研究对服用地高辛增加房颤患者死亡率的分析
【据《European HeartJournal》2012年12月报道】题:“Increasedmortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study”原文作者M.G. Whitbeck等

房颤的治疗策略除了预防血栓的抗凝治疗外，还包括“节律控制”策略，即使用抗心律失常药物（AADs）维持窦性心律；或“室率控制”策略，即使用钙通道阻滞剂、β阻滞剂或地高辛来控制房颤时的快速心室率。曾有多项研究提示房颤可较窦律增加死亡风险，因此部分临床医生处理房颤时更加关注窦律的维持。但AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-UpInvestigation of Rhythm Management）研究发现，“节律控制”在改善生存率方面并不优于“室率控制”，这主要归因于当前AADs在维持窦律方面的作用较弱同时毒性明显，因此“室率控制”也是一种选择。

临床上常用地高辛来控制房颤患者的心室率，其在心衰患者中的应用也可追溯到百年之前，但由于其治疗窗较窄、存在潜在的致命性室性心律失常及严重心动过缓的风险，其应用尚存在争议，尤其是地高辛血药浓度的升高可能与死亡率增加有关，但也有多个随机对照研究发现地高辛可给无房颤的心衰患者带来临床获益，不过其中规模最大的DIG研究在地高辛和死亡率关系上得到的是中性结果，仅在严格监测血药浓度的患者中对发病率有所改善。相反，多项大型观察性研究则提示地高辛是全因死亡及心血管死亡的重要预测因子，这是否与地高辛本身的药物毒性有关？就此，M.G. Whitbeck等进一步分析AFFIRM研究的数据,以判断地高辛是否可预测房颤患者的全因、心血管及心律失常性死亡，并判断是否与充血性心衰或射血分数低下有关，是否与性别有关。

AFFIRM研究共入选了4060名卒中高危的房颤患者，随机分为“室率控制”组（2027名）和“节律控制”组（2033名），平均随访3.5年。研究采用多变量Cox比例风险模型，在校正了基线特征、共病率、心衰及其他房颤相关变量之后，分析地高辛作为时间依赖性协变量对全因死亡、心血管死亡及心律失常性心血管死亡的影响。研究还校正了多因素逻辑回归模型可能对随机分组6个月内地高辛产生影响的倾向性积分（propensity scores）。

结果发现，研究中共有2816名（69.4%）患者在随机分组6个月内和/或研究中接受地高辛治疗（如图1所示），其中分别有1647名（58.5%）和1898名（67.4%）患者在地高辛基础上还分别接受了β阻滞剂及ACEI治疗。2441名服用地高辛且接受一次或多次访视的患者中（室率控制组1389名；节律控制组1052名），地高辛的平均中位疗程为32个月（四分位距IQR为16.46）。

表1总结了所有受试者全因死亡及心血管死亡的多变量Cox比例风险模型，其中在校正了临床及人口学变量以及倾向性积分后，地高辛仍与全因死亡率（估测风险比EHR 1.41, 95%CI 1.19 – 1.67, P<0.001）、心血管死亡率（EHR 1.35, 95%CI 1.06 – 1.71, P=0.016）及心律失常性死亡率（EHR 1.61, 95%CI 1.12 – 2.30,P=0.009）的升高显著相关。而地高辛与全因死亡（P=0.70）、心血管死亡（P=0.95）或心律失常性死亡（P=0.53）的相关性均与性别差异无关。

研究中心衰患者共有1076名（26.5%），另有811名（20.0%）患者心功能不确定。636名（59.1%）心衰患者服用β阻滞剂治疗。至研究结束，共有666名患者死亡，其中331名（49.7%）死于心血管疾病，而375名（56.3%）患者在末次访视时服用地高辛。在305名（28.4%）心衰的死亡患者中，地高辛与全因死亡率（EHR 1.41, 95%CI 1.09 – 1.84,P=0.010）升高显著相关，并有增加心血管死亡（EHR 1.40, 95%CI 0.995 – 1.97,P=0.053）及心律失常性死亡（EHR 1.59, 95%CI 0.95 – 2.66,P=0.079）的趋势。而259名（11.9%）非心衰的死亡患者中，地高辛与全因死亡率（EHR 1.37, 95%CI1.05 – 1.79,P=0.019）升高显著相关，与心血管死亡（EHR 1.22, 95%CI 0.81– 1.83,P=0.35）无关，且有增加心律失常性死亡（EHR 1.69, 95%CI 0.92 – 3.08,P=0.091）的趋势。另外，在102名（12.6%）心功能不确定的死亡患者中，地高辛与全因死亡率（EHR 1.64,95%CI 1.07 – 2.52,P=0.023）升高显著相关，但与非心血管死亡（P=0.14）或心律失常性死亡（P=0.39）无关。另外，在心功能分组中，性别差异与地高辛也无显著相关性。

敏感性分析显示，只有44.2%随机分组前服用地高辛者研究过程中仍坚持服用地高辛，这使得地高辛的时间依赖性EHR降至1.02（95%CI 0.86 – 1.20, P=0.83），不过即便如此，图2的Kaplan-Meier曲线仍显示分组前6个月内服用地高辛与死亡率增高相关（未校正其他协变量）；而研究过程中一直服用地高辛及从未服用地高辛的患者全因死亡率的Kaplan-Meier曲线也存在显著差异（如图3所示）。依据坚持服用或从未服用地高辛的患者数据来调整Cox模型后，地高辛对全因死亡的EHR升至1.58（95%CI 1.23 – 2.03, P<0.001）；仅使用室率控制组患者的数据对Cox模型调整后，地高辛与全因死亡的EHR变为1.46（95%CI 1.13 – 1.90, P=0.004）。

在所有666名死亡患者中，有375名（56.3%）患者末次访视时服用地高辛。末次访视时是否服用地高辛与全因死亡、癌症、肺部疾病及非心血管死亡无统计学相关性。

尽管对其安全性存在争议，地高辛仍作为房颤及慢性心衰患者的一线治疗之一在全世界沿用了数十年；在近期的房颤研究中，地高辛的使用率从35%到70%不等。AFFIRM研究正好为其安全性评估提供了一个大样本队列。从AFFIRM研究结果来看，对于房颤患者，即便校正了共病率及倾向性积分，地高辛仍与全因死亡率升高明显相关，且无论性别差异或是否合并心衰，该相关性都持续显著。对于无心衰的患者而言，地高辛不仅无法发挥其神经体液调节及正性肌力作用，还可能通过其对房室结的副交感作用产生致心律失常及心动过缓的风险。RISK-HIA研究发现，无心衰的房颤患者服用地高辛控制心室率会显著增加总体死亡率。DIG研究作为评价心衰患者服用地高辛安全性的最大规模研究，结果得到的是地高辛对非房颤的心衰患者全因死亡的中性结果（EHR 0.99），而地高辛的获益仅存在于窦律且低血药浓度（<0.9ng/mL）的患者中，而在高血药浓度患者中，地高辛仍将显著增加全因死亡、因地高辛中度的住院率及心律失常性死亡风险。而对于房颤合并心衰患者而言，地高辛似乎是首选，但在AFFIRM研究中，地高辛仍有41%增加死亡率的风险，这可能由于地高辛的副作用抵销了其潜在获益，而其他合并用药直接或通过容量状态改变、电解质失衡或药物清除率间接影响地高辛的代谢，从而增加其致命性心律失常或心动过缓的风险。房颤患者难免合并服用胺碘酮，虽然胺碘酮本身具有增加地高辛血药浓度的作用，但研究校正了胺碘酮的使用后，地高辛的副作用依然对死亡率有持续的影响。近期发表的PALLAS研究发现，决奈达隆可增加患者死亡率，其原因可能和决奈达隆与地高辛的相互作用有关。而在AFFIRM研究中，有58.3%的患者合用β阻滞剂，这一比例高于DIG及其他研究。在联用β阻滞剂时，地高辛的正性肌力及神经体液调节作用可能会被减弱甚至消失，因此研究中地高辛与死亡率的增加也独立于β阻滞剂的使用。

因此无论心衰与否，对于绝大部分房颤患者而言，地高辛并非控制快速心室率的理想选择。